癌症特异性转录调控网络对启动子DNA甲基化组的依赖,全面解析了癌症中受DNA甲基化调控的lncRNA

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近日,匹兹堡大学杨达课题组在Cancer
Cell杂志上发表了最新研究论文,系统地揭示了20种癌症中长非编码RNA的DNA甲基化改变图谱。

生命学院杨雪瑞课题组通过多组学大数据分析全面阐述DNA甲基化组参与的肿瘤基因表达调控网络


中国十大赌博城市排名,清华新闻网3月27日电正规赌钱的十大app,
3月19日,清华大学生命科学学院杨雪瑞课题组在《细胞报道》发表大队列肿瘤多组学数据的深度整合分析工作:癌症特异性转录调控网络对启动子DNA甲基化组的依赖。文章使用公开数据库癌症基因组图谱的肿瘤多组学数据,采用基于信息论的数据挖掘策略,首次以CpG位点解析度系统阐述了21种主要癌症中启动子区DNA甲基化组在肿瘤基因转录调控网络中的深度参与。

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文章研究思路概念图

网赌最佳平台,澳门网上赌彩网址大全,澳门大赌场app,转录因子对其靶基因的调控作用网络是基因表达调控的基本框架。但是,大量的研究表明转录调控并非简单的由转录因子到靶基因的简单二元调控模型。除转录因子外,转录过程中有多种“第三方”调控因子的协同参与,构成对基因转录过程的精密调控机制。已经发现一些长非编码RNA,DNA甲基化、DNA/RNA结合蛋白等均可能扮演该第三方调控因子的角色,但是这些协同调控因子尚未得到系统的鉴定,它们参与转录调控网络的具体机制也没有全面清晰的描述。

基因组及转录组学在过去十多年有了非常丰富的积累,特别是在癌症研究领域,多个国际协作项目对几乎所有主要肿瘤类型进行了非常广泛的多组学研究,产生了丰富的大数据资源。多组学生物大数据的深入挖掘及方法开发是杨雪瑞课题组的重要研究方向,作为成果之一,课题组开发了基于条件互信息概念的数据挖掘流程,用于系统鉴定一系列参与转录调控网络的第三方调控因子。

在此次发表的论文中,课题组聚焦各类肿瘤中高度特异的启动子DNA甲基化组,使用TCGA项目21种癌症中总计7000余例肿瘤组织的基因组、转录组、甲基化组等数据,全面评估了各DNA甲基化位点对转录因子和靶基因之间的调控关系的影响。最终结果汇总为21种癌症中DNA甲基化参与的转录调控网络,并得到了来源于ENCODE项目的ChIP-seq数据的大规模验证。文章中的分析显示,DNA甲基化参与的转录调控是基因表达过程的核心调控层级之一,许多重要的癌症相关基因强烈依赖于这种调控机制。

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全球网赌十大平台,十大老品牌网赌贴吧,系统鉴定肿瘤中DNA甲基化参与的转录调控通路

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分析算法流程:使用肿瘤队列多组学数据鉴定DNA甲基化对转录调控通路的影响。B.
以膀胱癌为例,不同基因的表达水平可能有高度差异化的调控机制。

十大赌博靠谱网络平台,基因组DNA的甲基化是细胞中最常见的表观遗传修饰之一,在细胞的分化及细胞身份维持中起重要作用,在各类癌症中也发生了大规模的异常,参与许多重要癌症相关基因的表达调控。本论文的工作是对DNA甲基化参与的转录调控过程的首次系统全面的描述,将转录因子与DNA甲基化组的耦合精确到单个CpG位点的尺度。文章的分析显示,甲基化位点及转录因子的耦合能够有效地对癌症病人的预后进行分类预测,提示了DNA甲基化位点及转录因子共同作为预后相关生物标志物的潜力。通过对DNA甲基化位点调控功能的全面普查,这项研究检验了DNA甲基化在不同癌症中参与转录调控网络作用的异同,为后续表观遗传组与转录组的整合研究提供了新的信息资源与理论支持。

本研究由CLS项目博士生刘昱、PTN项目博士生刘阳、硕士生黄荣耀共同完成,杨雪瑞为通讯作者。本研究由国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项及国家自然科学基金委提供经费支持。清华大学蛋白质研究技术中心生物计算平台提供了项目所需大规模计算资源的支持。

文章链接:

供稿:生命学院

编辑:李华山

审核:周襄楠

清华生命学院杨雪瑞研究组提出长非编码RNA NEAT1在前列腺癌中的促癌作用新机制


清华新闻网6月13日电
6月5日,清华大学生命学院杨雪瑞研究组在《癌症研究》发表文章《NEAT1在前列腺癌细胞中通过CDC5L-AGRN转录调控通路的促癌作用》。文章中鉴定了长非编码RNANEAT1在前列腺癌细胞中的促癌作用,首次提出NEAT1协助转录因子CDC5L调控靶基因AGRN,从而加速肿瘤细胞增殖与肿瘤生长的新机制。

NEAT1是一种长约3.2kb的非编码RNA,它主要富集于细胞核中,是形成与维持细胞核亚结构paraspeckle的关键非编码RNA。在前列腺癌中,NEAT1被发现有促癌作用,但其分子机制并不清楚。杨雪瑞研究组的主要研究方向之一是lncRNA在癌症中的生理功能与分子机制。鉴于lncRNA种类复杂、功能多样、已知信息缺乏的现状,研究组首先采用多组学大数据挖掘的手段,设计一系列数据整合分析算法,通过对细胞内转录调控关系的定量分析,鉴定影响重要转录调控通路的lncRNA分子。

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长非编码RNA
NEAT1通过CDC5L-AGRN转录调控通路影响前列腺癌细胞周期与增殖的作用机制

本研究使用癌症大规模组学数据库TCGA的资源,基于约500例前列腺癌组织的多组学数据,系统分析了该类肿瘤环境中lncRNA对转录调控网络的影响。分析结果显示NEAT1可能调控多个转录因子的功能活性,其中转录因子CDC5L与NEAT1有直接的互作结合。在此基础上,研究组设计了一系列分子生物学与癌症生物学实验,不仅验证了数据分析所作预测,而且详细阐明了NEAT1在前列腺癌中促癌作用的分子机制。

研究发现,NEAT1招募并富集CDC5L蛋白至细胞核中的paraspeckle,促进CDC5L对靶基因AGRN的转录激活作用,而在前列腺癌细胞中,AGRN起到了促进DNA损伤修复的作用。对NEAT1表达水平的敲低抑制了CDC5L-AGRN转录调控通路的活性,导致前列腺癌细胞DNA损伤的累积,影响细胞周期与增殖。事实上,许多肿瘤中有p53等DNA损伤修复机制的缺失,因此,在肿瘤细胞中诱导大规模DNA损伤有抑制肿瘤发展的功能。杨雪瑞研究组首次发现非编码RNA
NEAT1在控制DNA损伤、维持肿瘤细胞增殖与细胞周期中的关键作用。基于此机制,NEAT1表现出作为前列腺癌治疗靶点的潜力。

杨雪瑞研究组的发现体现了研究重要生物学问题方面,合理高效的大数据分析策略在发现生物学线索、预测功能与机制、提出可验证假说等方面的独特优势。特别是针对缺乏研究积累及研究线索的lncRNA功能研究,深度的数据挖掘与预测可以有效指导后续的机理研究。杨雪瑞研究组将继续采用该“干、湿实验”结合的策略,系统研究lncRNA以及其它调控因子在肿瘤发生发展中的作用机制。

清华大学生命学院博士生李新为本文的第一作者,杨雪瑞研究员为本文的通讯作者。该研究由国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项、国家自然科学基金委、清华-北大生命科学联合中心、清华大学自主科研项目提供经费支持。清华大学蛋白质研究技术中心基因测序平台、生物计算平台、shRNA文库、细胞功能与影像平台及实验动物中心对本课题的研究提供了有力的支持。

论文链接:

供稿:生命学院 编辑:华山 审核:襄楠

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论文题为“lncRNA Epigenetic landscape analysis identifies EPIC1 as an
oncogenic lncRNA that interacts with MYC and promotes cell-cycle
progression in cancer”。

研究者们进一步克隆出了一个在癌症中通过启动子去甲基化激活的促癌长非编码RNA,并将其命名为EPIC1
(Epigenetically induced lncRNA
1)。研究发现,EPIC1的作用机制主要是通过与MYC蛋白相互作用调控MYC靶基因转录,从而促进肿瘤细胞的周期进程与癌症的发生。该论文的第一作者为王泽华博士和杨波博士。

长链非编码RNA是一类长度超过200个核苷酸的RNA分子,来自于基因组的非编码区域,
绝大部分的lncRNA基因功能和作用机制尚不明确。近年来多项研究表明,lncRNA在许多生物学过程中起重要作用。在正常细胞中,LncRNA表达和组织特异性的主要表观遗传机制调控。与此同时,DNA甲基化改变已被确定为肿瘤发生的重要标志。然而,人们对lncRNA基因在癌症中的DNA甲基化改变及其在癌症中作用仍然知之甚少。

在该项研究中,研究人员通过系统地分析TCGA(The Cancer Genome
Atlas)中6475个肿瘤样品的DNA甲基化水平和基因表达数据,全面解析了癌症中受DNA甲基化调控的lncRNA,进而筛选出了1006个在各种癌症中受DNA去甲基化水平调控并高表达的lncRNA。研究者们推测,如果一些lncRNA启动子去甲基化在肿瘤中反复出现,它们可能对肿瘤的发生和发展起重要作用。事实上,在本研究鉴定的lncRNAs中,包括许多已知的与癌症相关的lncRNA,例如KCNQ1OT1,MEG3,MINCR,HOTAIR和WT1-AS等。

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有趣的是,lncRNA基因甲基化分析结果表明,在癌症中改变频率最高的却是一个功能未知的lncRNA,研究人员把这个基因克隆出来并命名为EPIC1。对EPIC1的进一步研究发现,它在各种癌症中都高表达,并与病人预后显着相关。在体外和动物实验中,EPIC1均能促进肿瘤细胞的生长。作用机制上,EPIC1可以通过它的129-283
nt
区域与MYC蛋白相互作用,共同调控MYC靶基因的转录,从而促进肿瘤细胞周期进程。

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MYC是能够促进癌症发生和发展的重要致癌基因之一。作为致癌基因,MYC可以通过多种机制在癌细胞中被激活。染色体重排被认为是MYC最常见的激活方式。其他MYC激活机制包括转录调控,mRNA的稳定性和蛋白质水平调控。然而,关于lncRNA是否能够激活MYC尤其是MYC转录功能的信息还未见报道。EPIC1是目前已知的能通过与MYC相互作用来调控其转录功能的唯一一个促癌长链非编码RNA。

这一研究发现拓展了人们对MYC激活癌症发生机制的认识,并为靶向MYC的癌症治疗研发提供了新的方向。同时,这项研究还通过生物信息学分析在20种癌症中建立了健全的lncRNA甲基化改变图谱,为日后研究这些功能未知的lncRNA基因铺平了道路。

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